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黃熱病診療方案(2016年版)
時間:2016-04-06   來源:國家衛計委   作者:

  黃熱病 (Yellow fever) 是一種由黃熱病毒引起,經蚊叮咬傳播的急性傳染病。臨床表現主要為發熱、黃疸、出血等。主要在中南美洲和非洲的熱帶地區流行。世界衛生組織估計,2013年非洲因黃熱病造成的嚴重病例為8.4萬-17萬例,其中死亡2.9萬-6萬例。安哥拉于2015年12月5日確診首例病例,至2016年3月20日共報告疑似病例1132例,確診375例,死亡168例。我國于2016年3月12日確診首例輸入性黃熱病病例,截至2016年3月24日共發現6例輸入性病例,均來自于安哥拉。 
  一、病原學 
  黃熱病毒(Yellow fever virus)為單股正鏈RNA病毒,屬于黃病毒科(Flaviviridae)黃病毒屬(Flavivirus)。病毒顆粒呈球形,直徑40-60 nm,外有脂質包膜,表面有棘突,基因組長度約為11kb。 
  黃熱病毒只有一個血清型,根據prM、E和3UTR核苷酸序列的差異分為多個基因型。 
  黃熱病毒抵抗力弱,不耐酸、不耐熱。60℃30分鐘可滅活,70%乙醇、0.5%次氯酸鈉、脂溶劑、過氧乙酸等消毒劑及紫外線照射均可滅活。 
  黃熱病毒可與黃病毒科其他成員如登革病毒、西尼羅病毒、圣路易腦炎病毒、寨卡病毒等產生交叉血清學反應。 
  二、發病機制與病理改變 
  (一)發病機制。 
  黃熱病的發病機制尚不明確。病毒可在叮咬部位復制,通過淋巴和血液擴散至其他器官和組織,并在其中不斷繁殖,然后釋放入血,引起病毒血癥,主要侵入肝臟、脾臟、心臟、骨髓和橫紋肌等。 
  靶器官損害可能為病毒直接作用所致。肝臟是主要靶器官,患者由于肝臟受損而出現血清轉氨酶、膽紅素升高和凝血酶原時間延長等,同時可見腎臟、心臟等受累。肝臟和脾臟的巨噬細胞產生的TNF等細胞因子、氧自由基堆積、內皮細胞損傷、微血栓形成和彌漫性血管內凝血(DIC),是多臟器損害和休克的可能原因。出血可能是由于血小板減少、維生素K-依賴的凝血因子在肝臟合成減少和彌漫性血管內凝血(DIC)等原因引發。 
  (二)病理改變。 
  本病可引起廣泛組織病變,其中肝臟病理變化具有診斷特異性。 
  肝臟可腫大,肝小葉中央實質細胞壞死,肝細胞渾濁腫脹,胞核變大,呈多發性微小性空泡性脂肪改變,凝固性壞死及嗜酸透明變性,嚴重時可發生整個肝小葉壞死,但無明顯的炎癥反應和纖維組織增生,網狀結構塌陷少見。 
  腎臟腫大,腎小管急性壞死(多見于近曲小管),腎小管上皮脂肪變性,脫落或壞死,管腔內充滿顆粒樣碎屑。腎小球也有破壞,特殊染色發現基底膜Schiff染色陽性,在腎小球囊腔和近曲小管腔內有蛋白樣物質沉積。 
  心肌呈脂肪變性,濁樣腫脹和退行性變。 
  脾充血,脾臟及淋巴結中淋巴細胞明顯減少,代之以大單核細胞和組織細胞。 
  腦組織可有小的出血灶及水腫,而無明顯的炎癥細胞浸潤。 
  此外,尚可見皮膚、胃腸黏膜出血,胸腹腔少量積液。 
  三、流行病學
  (一)傳染源。 
  按照傳播方式,黃熱病主要分為城市型和叢林型。城市型的主要傳染源為患者和隱性感染者,特別是發病5日以內的患者,以“人-埃及伊蚊-人”的方式循環。叢林型的主要傳染源為猴及其他非人靈長類動物,以“猴-非洲伊蚊或趨血蚊屬等-猴”的方式循環,人因進入叢林被蚊叮咬而感染。 
  蚊叮咬感染病毒的人或非人靈長動物后,經8-12天可具傳染性。受感染的蚊可終生攜帶病毒,并可經卵傳代。 
  (二)傳播途徑。 
  主要經蚊叮咬傳播。城市型黃熱病傳播媒介主要是埃及伊蚊。叢林型的媒介蚊種比較復雜,包括非洲伊蚊、辛普森伊蚊,趨血蚊屬、煞蚊屬等。 
  (三)人群易感性。 
  人對黃熱病毒普遍易感。感染或接種疫苗可獲得持久免疫力。 
  (四)流行特征。 
  1.地區分布:主要流行于非洲和中南美洲的熱帶地區。 
  2.季節分布:在流行地區全年均可發病,蚊媒活躍季節高發。 
  四、臨床表現 

  潛伏期通常為3-6天,也可長達10天。 
  人感染黃熱病毒后大多數無癥狀或輕癥感染。典型病例臨床過程可分為以下4期。 
  (一)感染期。 
  此期為病毒血癥期,持續3-5天。 
  急性起病,寒戰、發熱(可達39℃-41℃),全身不適,頭痛、畏光、腰骶部和下肢疼痛(特別是膝關節)、肌痛、厭食、惡心、嘔吐、煩躁、易怒、頭暈等,但癥狀無特異性。 
  體格檢查可有相對緩脈,皮膚、結膜和牙齦充血,特征性舌苔改變(舌邊尖紅伴白苔),肝大和上腹壓痛。 
  (二)緩解期。 
  發病3-5天后,患者進入緩解期,體溫下降,癥狀減輕。大多數患者開始恢復,但約15%的患者在48小時之內病情再次加重,進入第三期(中毒期)。 
  (三)中毒期(肝腎損害期)。 
  此期特點是病情再次加重,出現多器官功能損傷表現,常累及肝臟、腎臟和血液系統等。臨床表現為體溫再次升高,黃疸逐漸加重,頻繁嘔吐,上腹痛,可出現多部位出血,如皮膚瘀點、瘀斑、鼻衄、黏膜出血,甚至腔道大出血、休克。腎功能異常,蛋白尿、血尿,尿量減少,甚至無尿。心電圖可見ST-T異常,少數可出現急性心臟增大。神經系統表現為躁動、譫妄、昏迷,腦脊液檢查壓力明顯增高,蛋白升高但白細胞升高不明顯。進入中毒期的患者約有50%死亡。 
  (四)恢復期。 
  恢復期可持續2-4周。體溫下降至正常,癥狀逐步消失,器官功能逐步恢復正常。但疲乏癥狀可持續數周。黃疸和轉氨酶升高可持續數月。有報道患者可在恢復期死亡,多死于心律失常。
  五、實驗室檢查 
  (一)一般檢查。 
  血常規:外周血白細胞減少,中性粒細胞比例降低,血小板下降。 
  尿常規:蛋白尿,并有顆粒管型及紅細胞。 
  糞便檢查:大便隱血試驗可陽性。 
  生化檢查:血清轉氨酶升高早于膽紅素,門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高程度高于丙氨酸轉移酶(ALT),可達20000 U/L以上。血清膽紅素也可明顯升高,可達255-340 μmol/L。還可見血氨升高、血糖降低等。 
  凝血功能檢查:凝血酶原時間延長、凝血酶原活動度下降、凝血因子(II、V、VII、IX和X)下降。部分病例出現彌漫性血管內凝血(DIC)相應凝血功能異常。 
  腎功能檢查:血肌酐水平升高。 
  心肌損傷標志物檢查:心肌損害時血肌鈣蛋白明顯升高。 
  其他生化檢查:肌紅蛋白、血淀粉酶、脂肪酶、尿淀粉酶也可明顯升高。 
  (二)血清學檢查。 
  1.血清特異性IgM抗體:采用ELISA、免疫熒光等方法檢測,捕獲法檢測IgM抗體的結果較為可靠。一般發病后第5-7天可檢出IgM抗體,可持續數年。 
  2.血清特異性IgG抗體:采用ELISA、免疫熒光抗體測定(IFA)、免疫層析等方法檢測。 
  黃熱病毒抗體與其他黃病毒屬的登革病毒、寨卡病毒和西尼羅病毒抗體等有較強的交叉反應,易于產生假陽性,在診斷時應注意鑒別。 
  (三)病原學檢查。 
  1.核酸檢測:應用RT-PCR等核酸擴增技術檢測血液、尿液及其他體液標本黃熱病毒RNA,可用于疾病早期診斷。 
  2.病毒分離:發病后5天內患者血液或死亡病例的組織標本可用于病毒分離。可用新生乳鼠腦內接種或Vero細胞和C6/36細胞等敏感細胞,在BSL-3實驗室培養分離病毒。 
  3.抗原檢測:使用免疫組化方法檢測組織標本中的病毒抗原;采用ELISA方法檢測血液等標本中的病毒抗原。 

  六、診斷及鑒別診斷 
  (一)診斷依據。 
  根據流行病學史、臨床表現和相關實驗室檢查綜合判斷。 
  (二)病例定義。 
  1.疑似病例:符合流行病學史且有相應臨床表現。 
  (1)流行病學史:發病前14天內有在黃熱病流行地區居住或旅行史。 
  (2)臨床表現:難以用其他原因解釋的發熱、黃疸、肝腎功能損害或出血等。 
  2.臨床診斷病例:疑似病例且黃熱病毒IgM抗體檢測陽性。 
  3.確診病例:疑似病例或臨床診斷病例經實驗室檢測符合下列情形之一者: 
  (1)黃熱病毒核酸檢測陽性。 
  (2)分離出黃熱病毒。 
  (3)恢復期血清黃熱病毒抗體滴度較急性期呈4倍及以上升高,同時排除登革熱、寨卡病毒等其它常見黃病毒感染。 
  (三)鑒別診斷。 
  早期或輕型病例應與流行性感冒、傷寒、斑疹傷寒和拉沙熱等鑒別;發熱伴有黃疸者應與各種原因引起的肝損害、鉤端螺旋體病等鑒別;發熱伴出血應和腎綜合征出血熱及其他病毒性出血熱、登革熱、蜱傳回歸熱、惡性瘧疾等鑒別。 
  本病可與瘧疾、登革熱同時發生。 
  七、治療 
  本病無特效抗病毒藥物治療,主要為對癥支持治療。 
  (一)一般治療。 
  急性期病人應臥床休息,采取有效防蚊隔離措施。密切觀察病情變化,監測生命體征。有頻繁嘔吐、消化道出血時應禁食、靜脈補液,維持水、電解質及酸堿平衡。 
  (二)對癥和支持治療。 
  高熱時予物理降溫,必要時予小劑量解熱止痛劑,如對乙酰氨基酚,成人用法為250-500mg/次、每日3-4次,兒童用法為10-15mg/kg/次,可間隔4-6小時1次,24小時內不超過4次。禁用阿司匹林。 
  肝功能損害時,予保肝、降酶、退黃治療,補充維生素K促進凝血因子合成,嚴重出血時補充凝血因子、血小板、新鮮血漿等,必要時輸注紅細胞。 
  急性腎損傷時,必要時可予腎臟替代治療。 
  上消化道出血時可予質子泵抑制劑、凝血酶等治療。 
  出現腦水腫時,予滲透性利尿劑(3%高滲鹽水或者20%甘露醇)脫水治療。 
  (三)中醫治療。 
  1.辨證選擇口服中藥湯劑。 
  (1)濕熱郁阻證(多見于感染期) 
  臨床表現:發熱、惡寒,頭、身痛,骨節疼痛,羞明,厭食、嘔、惡,煩躁、易怒,尿黃等。舌邊尖紅,苔白、厚膩,脈濡緩或浮數。 
  治法:清熱化濕,透表解肌。 
  參考方藥:甘露消毒丹合柴葛解肌湯加減。茵陳、黃芩葛根、金銀花、連翹、柴胡、蘇梗、藿香、滑石、甘草等。                        
  (2)毒擾氣營證(多見于中毒早期) 
  臨床表現:再次壯熱,汗出熱不解,神昏、譫語。眼黃,尿黃、短赤。皮膚斑、疹,煩渴,嘔吐、上腹痛。舌紅、苔白或黃,脈濡或數。 
  治法:清氣涼營,瀉火解毒。 
  參考方藥:清瘟敗毒飲加減。生石膏、黃芩、生地、連翹、紫草、梔子、青蒿、丹皮、水牛角、土茯苓、甘草等。 
  (3)瘀毒入血證(多見于中毒期) 
  臨床表現:壯熱不解,上腹痛,黃疸加深,可見躁擾不安或神昏不醒,肌膚瘀斑,吐血、衄血、便血或并見其他出血證,少尿,舌暗紅,苔薄或膩,少津,脈細數。 
  治法:涼血止血,解毒化瘀。 

  參考藥物:犀角地黃湯加減。水牛角、山梔子、生地黃、赤芍、丹皮、大小薊、白茅根、紫珠草、側柏炭、地榆、槐花、仙鶴草等。 
  (4)陽氣暴脫證(多見于休克) 
  臨床表現:身熱驟降,面色蒼白,氣短息微,大汗不止,四肢濕冷,煩躁不安或神昏譫語,肌膚斑疹或見各種出血。舌質淡紅,脈微欲絕。 
  治法:回陽救逆,益氣固脫。 
  參考方藥:生脈散合四逆湯加減。紅參(另煎兌入)、麥冬、五味子、熟附子、干姜、肉桂等。 
  (5)余邪未凈證(恢復期) 
  臨床表現:倦怠無力,納可,思飲,尿黃漸輕。舌淡、苔厚少津或少苔,脈細、數。 
  治法:清利余熱,益氣養陰。 
  參考方藥:茵陳五苓散加減。茵陳、茯苓、澤瀉、白術、石斛、麥冬等。 
  2.辨證選擇中成藥或靜脈滴注中藥注射液。 
  可選擇清熱解毒、涼血化瘀、益氣固脫、醒腦開竅類制劑。 
  八、出院標準 
  綜合評價住院患者病情轉歸情況以決定出院時間。建議出院時應符合以下條件: 
  1. 體溫正常,臨床癥狀緩解。 
  2.血液核酸連續檢測2次陰性(間隔24小時以上);不具備核酸檢測條件者,病程不少于10天。 
  九、預防 
  (一)控制傳染源。 
  對疑似、臨床診斷和確診病例應采取有效防蚊隔離措施。對來自黃熱病疫區人員實施衛生檢疫。 
  (二)切斷傳播途徑。 
  防蚊滅蚊是本病的重要防控措施。 
  (三)保護易感人群。 
  前往黃熱病流行區人員應在出發前至少10天接種黃熱病疫苗,同時采取個人防蚊措施。

 

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